柳叶刀论文破解支原体肺炎流行之谜了吗？说点不同看法

这两天《柳叶刀|微生物》上的一篇论文引起广泛关注。这是来自苏州的研究团队1月17日在线发表的题为Resurgence of Mycoplasma pneumonia by macrolide-resistant epidemic clones in China的论文【1】：

这篇论文引来很多关注的一个原因或许是在很多报道中，该论文都被称为找到了中国支原体肺炎流行的原因，或者说破解支原体爆发的原因。对于这样的解读，我有一些不同看法。

这篇论文是根据苏州一家儿童医院从2017-2023年的PCR检测（即检测病原体的核酸检测）与支气管镜检查结果，分析支原体感染情况、耐药菌株占比以及具体菌株进化特征。

根据这篇论文，在新冠疫情管控的2020-2022年，PCR检测的支原体检出率一直在低位（10-20%），防疫措施撤出后，支原体感染显著增加，在2023年8月后PCR检出率在50%以上：

显示支原体暴发的还有PCR检测数以及支气管镜检测数都在2023年出现大幅增加。论文的另一个重点是用一些样本做了病原体基因组检测，发现中国肺炎支原体一直是以对阿奇霉素等大环内酯类抗生素耐药的菌株为主：

如果我理解没错的话，过去中国最流行的是P1-1突变谱系菌株（EC1，上图中橙色），可在2023年的检测里，另一个独立进化的耐药菌株P1-2突变谱系（EC2，上图中紫色）占比上升显著，由此可推测支原体肺炎暴发EC2有不小的贡献，尤其是难治性耐药支原体（上图D中的RMPP），EC2占了56%，半壁江山。

不过无论是EC1还是EC2，都不是新朋友。EC1自2010年起就在东亚被广泛检测到。图C里也能看到2019年以前，即新冠疫情暴发前，橙色的EC1（P1-1 MUT）就是检出最多的支原体菌株。而EC2最早在2019年的台湾与2020年的北京都有检测到。同样在图C，2019-2022年的基因组检测里已经有了紫色的EC2（P1-2 MUT）。

因此，作者推断新冠疫情出现前，EC2已经出现，由于疫情期间的防疫措施，包括EC2在内的支原体没有暴发，但也存在低烈度的传播，而严格的物理措施撤除后，则出现了暴发。

这些发现确实很重要，只不过我个人读完论文并不觉得解释了中国支原体肺炎暴发的原因，而是告诉了我们流行的菌株类型。

需要明确的一点是耐药菌株的存在与大规模暴发二者之间不存在必然的因果关系。我们说支原体暴发，是说一段时间内得支原体的人多了很多。像这篇论文里显示的，2023年8月起去这个医院做呼吸道病原体检测的人里一半以上都测出是支原体。

可感染和病原体的传播能力、人体的免疫力有关，和抗生素耐药性没有直接联系。抗生素耐药会导致感染后用常用抗生素没有治疗效果，反映出来的是治疗情况不好，不是感染人数更多。其实如这篇论文里提到的，东亚的支原体肺炎本来就是耐药菌株为主，在非东亚地区以非耐药菌株为主。而无论是包括中国在内的东亚，还是非东亚地区，新冠疫情以前都是一直有支原体肺炎的波动——包括高峰或是暴发的出现，并不是耐药株才暴发。

尽管研究发现如今占比不低的EC2似乎是在2020年起偷偷“流窜”，可是从检测结果看最多的还是EC1，而后者在2019年前已经是国内支原体波动的主要推手了。

这篇文章也推测了可能是新冠疫情期间的物理防疫措施（NPI）推迟了支原体肺炎暴发，这种推测显然指的是人群免疫基础变化。支原体感染和很多呼吸道传染病一样，峰值起落和人群免疫水平变化（人体对这些呼吸道病原体往往没有持久的免疫保护）、行为的周期性变化（如冬季室内聚集变多）乃至病原体间的相互影响（如支原体肺炎高峰往往与流感错开，流感季支原体传播受到限制）都会有关系。

其实该论文引用的第一篇论文，2023年11月发表在《柳叶刀|微生物》的评论Mycoplasma pneumoniae: delayed re-emergence after COVID-19 pandemic restrictions也提到了新冠NPI撤出后，支原体肺炎的再度暴发，当然，该评论分析的是境外数据【2】。

可是仔细看23年11月的那篇评论，会发现境外展现的情况与中国有几个关键不同。

首先，境外肺炎支原体的反弹发生在新冠NPI撤出很久以后。很多国家地区在21年后就撤出了大多数NPI，可反弹却发生在23年下半年：

从NPI撤出到支原体反弹，这些地方的间隔长达两年甚至更久。而中国从22年底撤除NPI后，支原体很快就反弹——如果印象不错的话几乎是紧跟着流感疫情。这与其它地区差异显著。

其次，如果看各地区，会发现也不是每个地方都反弹。特别值得注意的是东亚的日本与中国台湾地区，这两个同样以耐药支原体菌株为主的地区，不是反弹严重的地方。而发生显著反弹的反倒是欧洲一些国家以及新加坡这些以非耐药菌株为主的地方。

新加坡、台湾地区乃至日本，其实都曾经有过较为严格的NPI。甚至论文中提到的EC2，最初也是台湾地区在2019年最先检测到。这些地方与中国内地支原体暴发的差异，特别值得思考。

再次，其它出现支原体反弹的地区，反弹程度和新冠暴发前相当。可是在苏州研究团队的研究中，2023年8-10月支原体PCR阳性率在50%以上，疫情前2017-19年数据中，最高的19年也只在30-40%之间。这似乎显示这轮支原体疫情高于新冠暴发前的情况，与境外并不一样。

当然，根据之前中国与WHO沟通呼吸道传染病上升的报道，似乎就全国而言，包括支原体在内的传染病病原体并未超过新冠前的波动范围【3】。或许这是苏州一个地方与全国数据之间的差异，不过值得更深入的比较。

从这几篇论文来看，新冠疫情暴发前，也就是2019-2020年初，正好是欧亚地区最近一次支原体疫情高峰。或许可以据此推测新冠暴发前，包括中国在内，欧亚不少国家地区因近期的支原体感染多，处于免疫水平相对较高的地方。大家也都因为新冠流行期间的NPI出现了支原体感染的急剧减少。可为何在撤出NPI后有如此差异化的反应，需要更多研究。柳叶刀上的这篇论文仍然很重要，因为它显示了中国暴发的支原体疫情确实主要由耐药菌株引起，而且这些耐药菌株在新冠大流行前就已出现，过去三年可以说是慢慢扩散。但说到破解中国支原体肺炎流行的谜团，至少我个人觉得还有很多疑问未曾解答。

实际上这篇论文最后回归到了我们解释新冠大流行之后多种呼吸道传染病反弹时很常用的假说：免疫落差或免疫债。可是回归到这一假说不代表证明了这一假说。特别是当我们仔细看包括中国在内全球多个地区的支原体肺炎反弹情况，巨大的差异很难单纯用免疫落差或免疫债来解释。

比如同在欧洲，德国、芬兰、挪威根本就没出现支原体反弹——这几个国家上一次支原体高峰还来得更早，在2017-18年，照理来说它们的人群免疫水平下降应该更严重（部分地方的抗体检测也验证了这些地方的免疫水平是在不断下降）。

很有可能新冠NPI撤出后的免疫落差确实在支原体等呼吸道疾病反弹中扮演了很重要的作用，中国的支原体疫情也是如此。可是，仅凭这一点无法解释如此大的地区差异。

2023年那篇评论里就提到相比流感、RSV等其它传染病在各地反弹的一致性，支原体展现出的差异可能反映了这个病原体本身的一些特点，如传代时间长，传播慢等。一次疫情的暴发，最终应该是人群免疫基础、具体病原体特征（包括具体某个菌株的特点）、人群行为乃至气候环境的综合作用。

我们可以从上述各方面都找到支原体为什么最近暴发了的理论支撑。可是考虑到中国支原体疫情多个较为特殊的表现（NPI撤出后很快出现等），以及全球各地区的巨大差异，至少在我个人看来，我们现在找到的是一些与中国支原体暴发有关的线索，还有很多疑问值得思考、有待解答，不是破解了谜团。

更深入研究这些，找寻完善的答案也极有必要。想一下这些传染病研究的终极意义，我们大多会回到一条：为以后的公卫防范做指导。那么不妨设想一下，从几篇论文里展现的各个国家的支原体研究结果，我们能得出什么样的未来公卫防范建议呢？

如果看德国、芬兰、挪威，那根本没必要花心思准备应对支原体——人家根本没反弹，而且是免疫水平明明下降了（部分抗体监测结果）都没反弹。看日本、中国台湾地区，那也差不多，甚至连耐药株也不用担心反弹。参考它们，我们的结论大概会是有这工夫不如多准备防范流感、RSV。

如果参考新加坡、瑞士等地，那可能是严格的NPI后，短期内应该防范流感、RSV，可在更长的时间范围内，需要考虑支原体的威胁。

那现在中国的结论显然和上述都不一样，是在严格NPI之后不久，支原体就可能会出现。

真正破解中国支原体疫情成因后，我们应该是不仅可以解释上述不同地区的差异，还能提出更有针对性、更准确、更有预见性的公卫、医学乃至生活建议。当下的研究似乎离这还有一定距离，其实也启示我们还有更多科学问题需要探究。

春节将至，如同猜灯谜时我们不能把谜面读一遍就宣称猜对了，科学问题上更不必把尚有诸多疑问的情况说成答案已知。

参考资料：

1.https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(23)00405-6/fulltext

2.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666524723003440?via%3Dihub#bib6

3.https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2023-DON494更多精彩:感冒后，咳嗽几周算正常？
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